מעט חינוך אבולוציוני: אבולוציה נגד סרטן (חלק ו')

תוכן העניינים של סדרה זאת נמצא במאמר המבוא שלה.

נפוץ לחשוב על הביולוגיה האבולוציונית כרלוונטית רק לחקר ההיסטוריה של התפתחות החיים על פני כדור הארץ. אחת האסוציאציות הנפוצות שעולות בראש למשמע המילה אבולוציה היא הדינוזאורים. הזוחלים הללו הם סמל אבולוציוני מוכר לא רק בגלל שהם היו חביבים על סטיבן ספילברג, אלא גם בגלל שהסיפור שלהם הוא אפוס היסטורי. הזוחלים הללו הפכו מהיצורים הנפוצים ביותר בתקופתם ללא קיימים. הם מלכים אבולוציוניים שירדו מגדולתם, ניסוי אבולוציוני אחד מני רבים שהסתיים בהכחדה. גם הדרך בה התגלתה הדרמה ההיסטורית הזאת בעלת אלמנט היסטורי. העצמות שלהם היו צריכות לשרוד את התזזיתיות הגיאולוגית של כדור הארץ במשך עשרות ומאות מיליוני שנים כדי שנוכל לגלות שהם בכלל היו קיימים. דינוזאורים הם עתיקות עם סיפור מעניין וככאלו מושכים את הרגש והדמיון האנושי.

דינוזאורים הם לא האסוציאציה ההיסטורית היחידה שמעלה המילה אבולוציה. ממותות, המסתורין של מוצא החיים, עצים אבולוציוניים שמראים את הקשרים ההיסטוריים בין מינים שקיימים היום, מרחבי זמן עצומים שנמדדים במיליוני ומיליארדי שנים ושכבות גיאולוגיות עתיקות – כל אלו הן אסוציאציות היסטוריות שקופצות לראש הרבה לפני אלגוריתמים גנטיים, תובנות אבולוציוניות ברפואה או השימוש הרב בעקרונות אבולוציוניים שעושה כיום כמעט כל ביולוג במהלך מחקר. לתיאוריית האבולוציה יש המון ישומים מעשיים לא-היסטוריים. בניסיון לשים יותר דגש על הפן הזה של התיאוריה, היום אראה איך היא עזרה לגלות תובנה בעלת פוטנציאל לסייע בפיתוח תרפיות נגד סרטן.

התפתחות של גידולים סרטניים מתרחשת על ידי תהליך אבולוציוני לכל דבר ועניין. רבים מהתאים הבריאים בגופנו מתחלקים כל הזמן וצוברים מוטציות בגנום שלהם. מערכת החיסון שלנו מחפשת תאים בהם התרחשו מוטציות גורמות סרטן ומחסלת אותם. בנוסף, כל התאים בגוף האנושי מתחרים על כמות משאבים מוגבלת שזמינה בגוף האנושי. התסריט המפשט הזה הוא מצב אבולוציוני קלאסי. המוטציות יוצרות בגוף האדם תאים שונים במקצת אחד מהשני. מערכת החיסון לא תוכל לפגוע בתאים בהם אירעו מוטציות שמעניקות להם עמידות נגדה, ולכן התאים האלו ישרדו. כמות המשאבים המוגבלת תיצור העדפה לתאים בהם אירעו מוטציות שמאפשרות לנצל את המשאבים הזמינים טוב יותר מתאים אחרים. בקצרה, על אוכלוסיית תאים בעלת שונות פועלת סלקציה.

התובנה שסרטן מתפתח בתהליך אבולוציוני קלאסי לא נעלמה מעיני חוקרים בעבר. המחקר שאסקור היום השתמש בתובנה המוכרת הזאת על מנת להבין את ההתפתחות של גידולים סרטניים (McFarland et al., 2013). החוקרים התחילו בהכרה בהבחנה בין שני סוגי מוטציות שמופיעות בתאי גידולים סרטניים. מוטציות מסוג "נהג" הן אלו שאחראיות באופן ישיר לכך שהתאים סרטניים. הן מאפשרות לתאי הגידול להתרבות ביעילות בתוך הגוף האנושי. מוטציות מסוג "נוסע" בכלליות נחשבו עד כה למוטציות חסרות חשיבות. מודלים שונים בכלליות התעלמו ממוטציות נוסע והתייחסו רק למוטציות נהג. במחקר הזה, החליטו החוקרים לאמוד את ההשפעה של שני סוגי המוטציות הללו על גידולים סרטניים.

מאחר וגידולים מתפתחים בתהליך אבולוציוני מובהק, כלי המחקר המרכזי של החוקרים היה מודל מתמטי ממוחשב של אבולוציה על ידי הברירה הטבעית. המודל הזה היה למעשה סימולציה ממוחשבת של השפעת הברירה הטבעית על ההתפתחות של גידולים סרטניים בהם מופיעים מוטציות נוסע ומוטציות נהג. בתוכו גולמו מספר דברים שידועים על גידולים סרטניים. לדוגמא, ידוע שככל שגידול גדול יותר הוא חשוף ליותר גורמים שיגרמו למות התאים שלו. במקום למדל את ההשפעה של כל אחד מהגורמים הללו בנפרד, החוקרים הניחו בצורה מפשטת שככל שגידול גדול יותר הקצב בו מתים התאים שלו גדול יותר. זה רק קירוב גס של מה שקורה בגידול אמיתי, אבל העובדה הזאת לא משנה את השורה התחתונה. המודל עדיין מדויק מספיק כדי להיות שימושי.

החוקרים עיגלו פינות בעוד מקומות במודל שלהם. מוטציות יכולות להשפיע על התפתחות הגידול הסרטני בשני אמצעים. הן יכולות לשנות את הקצב בו נוצרים תאים או לשנות את הקצב בו הם מתים. עם זאת, במודל של החוקרים המוטציות השונות משפיעות רק על הקצב בו נוצרים תאים. איזה תקווה יש למודל מתמטי שמכיל הנחות שידועות כשגויות? ובכן, תקווה רבה. מבדיקת החוקרים עולה שהמודל עדיין מפיק תוצאות זהות לתוצאות שהיו מתקבלות אם מוטציות היו משפיעות בו על הקצב בו תאים נוצרים וגם על הקצב בו הם מתים. זה לא מצב חסר תקדים במדע. במצבים מסוימים, תיאוריית הכבידה של ניוטון עדיין שימושית כקירוב מעולה לתיאוריית היחסות הכללית של איינשטיין. אין צורך להשתמש במתמטיקה הסבוכה של תיאוריית היחסות כשזמין מודל שימושי לא פחות.

אלו לא כל ההנחות שעומדות מאחורי המודל המתמטי הזה, אך הן מדגימות עיקרון שאני חושב שחובה להתעכב עליו. אף על פי שהמודל הזה הוא קירוב גס של המציאות, הוא קרוב אליה מספיק כדי להיות שימושי. המציאות לעתים מסובכת יותר ממה שמתואר מתמטית. היא מכילה ניואנסים רבים מהם מודל עלול להתעלם או אלמנטים שמגולמים בו בצורה גסה בלבד. לעתים היא אפילו סותרת לחלוטין את ההנחות של המודל. התחזיות של המודל עדיין שימושיות בהינתן שההנחות עליהן הוא נשען סבירות. המודל הזה ממלא את הדרישה הזאת היטב. ההנחות שלו מפשטות, אפילו שגויות, אך סבירות. לכן, הוא שימושי מאד.

המודל הזה, על כל מעלותיו וחסרונותיו, הניב כמה תגליות מפתיעות. כשהריצו אותו על מחשב, התגלה שהופעה של מוטציית נהג מובילה לעליה מהירה במספר התאים בגידול. כפי שהסברתי לעיל, המודל מניח שככל שאוכלוסיית התאים גדולה יותר כך עולה קצב המוות בה. לכן, בשלב מסוים, הגידול הסרטני נשאר באותו גודל משום שקצב המוות של התאים שווה לקצב בו נוצרים תאים חדשים. הגידול נראה "רדום" במובן שהוא לא גדל. התופעה הזאת מוכרת לקליניקאים היטב. במהלך ההתפתחות של גידולים סרטניים בחולי סרטן יש לגידולים תקופות "תרדמת".

בשלב הזה נוצרים בתאים שונים בגידול מוטציות למיניהן. המוטציות האלו לא בהכרח ניטרליות. חלקן כה מזיקות לתאים בהם הן התרחשו, שהם מתים. אחרות שגורמות למידת נזק בינונית, לא נזק קשה מדי, אך גם לא נזק שבטל בשישים. בגלל המוטציות הללו, הגידול קטן מעט בקצב איטי ובצורה הדרגתית. רק כשמופיעה מוטציית נהג חדשה עולה קצב היווצרות התאים על הקצב בו הם מתים, ולכן הגידול שוב גדל בצורה מהירה. הוא גדל וגדל עד שהוא מגיע שוב לגודל בו קצב המוות של התאים שווה לקצב ההיווצרות שלהם, הגידול נכנס ל"תרדמת" ו… חוזר חלילה. חשוב להדגיש שלא כל הגידולים גדלו בסימולציה הממוחשבת. חלק מהם, כאלו שגודלן קטן מגודל מסוים, גדלו עד שבשלב כלשהו מתו. במילים אחרות, הגידולים האלו עברו רגרסיה. גם התופעה הזאת של רגרסיה ספונטנית מוכרת לקלינאים.

התופעות האלו, רגרסיה ותרדמת של גידולים, לא מופיעות במודלים של התפתחות גידולים שמתעלמים מהנזק לו יכולות לגרום מוטציות נוסע. התוצאה זאת מפתיעה ומספקת הסבר לשתי תופעות קליניות מעניינות. עם זאת, אלו לא התוצאות המרגשות ביותר של המודל הזה. החוקרים גילו שיכולות להצטבר בתאי הגידול מוטציות נוסע בעלות אפקט בינוני, כאלו שלא מזיקות יותר מדי, אך גם לא ניטרליות. בסופו של דבר, תאי הגידול הסרטני יכילו אלפי מוטציות נוסע כאלו.

שני תהליכים מוכרים מגנטיקה אבולוציונית אחראיים להצטברות של המוטציות הללו. אחד מהם הוא מוטציות טרמפיסטיות. מוטציית נוסע מאפשרת לתא בו היא הופיעה ליצור המון תאים-צאצאים. לכן, כשנוצרת מוטציית נהג בתא מסוים בגידול, התא הזה מתחלק עוד ועוד ומייצר עותקים מעצמו. גם אם בתא הזה יש כמה מוטציות נוסע שגורמות לנזק בינוני בתא הזה, התא עדיין יתחלק וצאצאיו יהפכו לנפוצים ביותר באוכלוסיה. למה? משום שבחישוב הסופי ההשפעה החיובית של מוטציית הנהג גדולה בהרבה מההשפעה השלילית של מוטציות הנוסע. מוטציות הנוסע האלו יהפכו לנפוצות באוכלוסיית תאי הגידול בגלל שהן זוכות לטרמפ עם מוטציית הנהג.

המודל הזה הניב עוד כמה תובנות, אך לא אתאר אותם בשביל התמצות. אדגיש נקודה חשובה. תקופת התרדמת, רגרסיה וההצטברות של מוטציות נוסע מזיקות מסוימות – כל אלו לא תוכנתו לתוך המודל. התגלה שהן נובעות ממנו. הן לא מופיעות במודלים שמתעלמים מההשפעה של מוטציות נוסע. רגרסיה ותקופת התרדמת הן תופעות שהיו ידועות ממחקרים קליניים. ההצטברות של מוטציות נוסע מזיקות היא תופעה חדשה. ככזאת, אי אפשר להסתפק במודלים ממוחשבים. צריך לבדוק אם יש סימנים שכאלו מוטציות מופיעות בחולי סרטן אמיתיים. התשובה: כן מהדהד. החוקרים הציגו כמה קווי ראיות לכך שמוטציות נוסע מזיקות מצטברות בתאים של גידולים סרטניים.

התיאור הזה אמנם מלבב, התובנה שנובעת ממנו מעניינית, אבל הקוראים עלולים לתהות למה לעזאזל נתתי למאמר הזה את הכותרת "אבולוציה נגד סרטן". נשמע כאילו כותרת מתאימה יותר תהיה "אבולוציה משמשת לחקר הסרטן". אז זהו, שלא. לתובנה הזאת יש השלכות על פיתוח תרפיות סרטניות. היא חושפת עקב אכילס נוסף של גידולים סרטניים שיכול לשמש כמטרה לתרופות – מוטציות הנוסע.

זה לא המחקר הראשון שהציע להשתמש במוטציות האלו כמטרה לתרפיות אנטי-סרטניות. ב-2012 פורסם מחקר בכתב העת הנחשב Nature שטען שניתן להשתמש במוטציות נוסע מסוימות כמטרה לתרופות (Muller et al., 2012). הוא הדגים שבמהלך ההיווצרות של מוטציות נהג נוצרות לעתים מוטציות נוסע מסוימות שניתן לנצל כמטרה לתרפיה אנטי-סרטנית. הטיפול שהוצע שם רלוונטי רק לסוג ספציפי של סרטן המוח ורק לגידולים בהם מופיעה מוטציית נוסע ספציפית. במחקר הנוכחי המטרה לתרפיה היא קבוצה ענקית של סוגי גידולים והמטרה היא… היכולת של הגידולים לעבור אבולוציה.

איך זה עובד? המחקר החדש שסקרתי כאן גילה, שבניגוד לתאי הגוף הרגילים, בתאי הגידול הסרטני יש המוני מוטציות נוסע מזיקות שהצטברו בהם במהלך התפתחות הגידול. הנזקים שגורמים המוטציות הללו מתוקנים בעקביות על ידי כל מיני מנגנונים תאיים שנועדו להתמודד עם כאלו נזקים. הרעיון הוא שתרופות שישבשו את הפעילות של מנגנוני התא שמתקנים נזקים יחמירו את מצבם של התאים הסרטניים. תופעות הלוואי שלהם יהיו מינימליות משום שהתאים הלא-סרטניים בגוף לא צריכים להתמודד עם נזקים רבים.

נשמע טוב? מאד. נשמע אפשרי? כמובן. האם זה באמת יעבוד? לא ידוע. המחקר הזה פורסם לאחרונה. הוא עדיין לא "עוכל" על ידי הקהילה המדעית ועוד לא עבר מספיק זמן כדי שיתחילו להופיע ביקורות עליו מצד חוקרים אחרים בתחום. אולי יש בו פגמים שאני לא ראיתי. אחרי הכל, אני לא מומחה. מעבר לכך, בין הרעיון לתרפיה ויציאת התרפיה עצמה לשוק יש תהום עצומה שבין שתי גדותיה מקשר גשר העשוי מזמן רב. פיתוח תרופה הוא תהליך ארוך. המחקר הזה במקרה הטוב נותן כיוון חדש לפיתוח תרפיות אנטי-סרטניות. תוך כדי שהוא עושה זאת, הוא מסביר במונחים אבולוציוניים תופעות ידועות בחקר הסרטן. ככזה הוא דוגמא נפלאה לשימוש בתיאוריית האבולוציה בישום מעשי לא-היסטורי.

מקורות

McFarland, C. D., Korolev, K. S., Kryukov, G. V, et al. (2013). Impact of deleterious passenger mutations on cancer progression. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(8), 2910–2915.

Muller, F. L., Colla, S., Aquilanti, E., et al. (2012). Passenger deletions generate therapeutic vulnerabilities in cancer. Nature, 488(7411), 337–342.