רפואה טועה: מה לא מעכב פיתוחים רפואיים

מתנגדים רבים לניסויים בבעלי חיים מטילים רפש בניסויים בבעלי חיים ומאדירים את החלופות להם. האשמה על כל בעיה ברפואה המודרנית הוטלה לפתחם של ניסויים בבעלי חיים. תופעות לוואי של תרופות שגרמו לאישפוזים (Pirmohamed et al., 2004), התרופה Vioxx שגרמה לעליה בסיכון למחלות לב (Mayor, 2005) והפגמים המולדים של ילדי התלידומיד (Vargesson, 2009) – כל אלו דוגמאות למעלליהם של ניסויים בבעלי חיים, אם אאמין למתנגדים להם. מנגד, כל חלופה חצי-אפויה זוכה לעדנה מקולמוסיהם ולשבחים מלשונם, כאילו ביכולתה להציל את היקום מציפורני הבקטריות הקמות עליו להשמידו. כבר הדגמתי ששום דבר לא יכול להיות רחוק יותר מהאמת במאמר שלי על החלופות. המציאות מורכבת מזה ויש בה מקום למגוון שיטות מחקר. היום אדגים זאת שוב.

במסגרת מאמציהם להכפיש את הניסויים בבעלי חיים, אוהבים המתנגדים להסתכל על מבחן התוצאה. כמה תרפיות רפואיות הניבו ניסויים בבעלי חיים? פחות מאלו שפותחו בעזרת האלטרנטיבות לניסויים בבעלי חיים, לגרסת רבים מהמתנגדים לניסויים. בפעם האחרונה בה ראיתי את הטענה הזאת בפעולה היתה זאת ענת רפואה, פעילת זכויות בעלי חיים (זב"ח) ידועה, שהעלתה אותה בגירה. רפואה מתפקדת כיום כדוברת עמותת "מאחורי דלתות המעבדה" ונחשבת בצדק לפעילה מרכזית נגד ניסויים בבעלי חיים. רפואה מנהלת פרופיל פייסבוק פעיל מאד בו היא מפיצה את משנתה. בין הפוסטים הרבים שהיא מפרסמת פזורות שלל אגדות על ניסויים בבעלי חיים, בדרך כלל מלוות בתמונות חמודות של בעלי חיים להגברת האפקט הרגשי.

הייתי מבליג על השימוש בפניה לרגש, אם התוכן שהיה מלווה את התמונות הללו היה מדויק עובדתית. בפועל, בדרך כלל המרחק בין המציאות לפוסטים הללו נמדד בסקלות של שנות אור. רפואה פירסמה את הדוגמא שרלוונטית לענייננו לא מכבר. מסתבר ש"ממחקרים שנעשו לאחרונה עולה כי פחות מאחוז אחד מהניסויים בבעלי-חיים מניבים תוצאות רלוונטיות לבני-אדם". לדבריה, השימוש בבעלי חיים במחקר מיותר בגלל הזמינות של "שיטות מחקר רבות שאינן כרוכות בשימוש בבעלי-חיים" שהן "אמינות, מהירות ואף זולות יותר, כמו תרביות תאים ותרביות רקמה, תאי גזע אנושיים, מערכות הדמיה ותוכנות מחשב".

לביטוי "תוצאות רלוונטיות" יש לפחות שני מובנים שחשוב להפריד בינם. הראשון הוא שהתוצאות שהושגו בחיות זהות בבני אדם. לדוגמא, תרופה שעבדה בבן אדם תעבוד בחיה, חלבון שעובד בחיות בצורה מסוימת יעבוד זהה גם בבני אדם וכדומה. במובן הזה של "תוצאות רלוונטיות" עסקתי בהרחבה כשדנתי בחלופות לניסויים בבעלי חיים. המובן השני הוא תוצאות שמובילות לפיתוחים רפואיים. משום שרפואה מדברת משפט אחד לפני כן על ניסויים ישומיים, סביר בעיני שהמובן השני הוא המובן הנכון. כפי שאראה בהמשך, רפואה טענה שבעלי חיים לא מניבים פיתוחים רפואיים בצורה הרבה יותר מפורשת מזה. בכל מקרה, זה המובן של "תוצאות רלוונטיות" בו אעסוק כאן (הפסקה הזאת הוספה למאמר בזכות זוהר דרוקמן מקבוצת הפייסבוק "חשיבה חדה". תודות לו על שהסב את תשומת לבי לנקודה הזאת).

רגע של עברית

כדי להבין מדוע טועים רפואה ופעילים אחרים שמעלים טענות דומות, צריך להקדיש תשומת לב לניואנסים. המציאות מלאה בהם וגם באנשים שמתעלמים מהם. כדי שאוכל לדון בהם ביעילות עלי קודם לתת הגדרה שימושית לכמה מונחים שיחזרו על עצמם לאורך המאמר הזה. קודם לכל, יש ליצור הבחנה בין מחקרי מדע בסיסי ומחקרי מדע שימושי. ההבדל בינם הוא במוטיבציה. המוטיבציה לביצוע מחקר מדע בסיסי היא לאו דווקא מעשית, אלא נובעת מסקרנות החוקרים. לעומת זאת, מדע שימושי נעשה מתוך ניסיון מוצהר לפתח תרפיה, כלי איבחוני או כלי שימושי אחר לקליניקה. אין גבול חד בין שני סוגי המחקרים הללו. מחקרי מדע בסיסי בתחומים ביו-רפואיים לעתים קרובות מניבים תוצאות שיש להן פוטנציאל להפוך לכלי רפואי שימושי. במקרה כזה, קשה לדעת איפה לסווג אותם.

מחקרים קליניים על בני אדם הם דוגמא נאה למחקרים ביו-רפואיים שכמעט תמיד מסווגים תחת מדע שימושי. לצרכינו, הם מוגדרים על פי המטרה המוצהרת שלהם, לבחון את טיבם של התערבות רפואית או כלי איבחון ואת הבטיחות שלהם. יש סוג נוסף של מחקרים ביו-רפואיים, שאכנה במאמר הזה מחקרים פרה-קליניים. מחקרים כאלו מתבצעים על בני אדם שלמים, על חיות או על מודלי מחקר אחרים שאינם בני אדם שלמים כגון תרביות תאים אנושיות. במאמר הזה, כל מחקר שלא מתבצע ישירות על בני אדם שלמים, אכנה מחקר לא-אנושי. כל מחקר שהשתמש במודל לא-אנושי ונעזר בחיות, אכנה מחקר חייתי. כל מחקר שהשתמש במודל לא אנושי, אך לא-חייתי, אכנה מחקר לא חייתי. בהתאמה, מודל המחקר בו השתמשו במחקר כזה יכונה מודל אנושי, מודל לא-אנושי חייתי ומודל לא-אנושי לא-חייתי. מעט מסובך, אבל במציאות יש הרבה יותר מ-50 גוונים של אפור.

בפני חוקרים שמבצעים מחקרים פרה-קליניים עומדות שאלות בסיסיות מסוג "איך דבר מה עובד?". המוטיבציה לשאול שאלות כאלו היא לאו דווקא פיתוח של כלי קליני, אלא לעתים השגת הבנה עמוקה יותר של תהליכים ביולוגיים. לדוגמא, מחקר פרה-קליני אחד בחן את ההשפעה של ברית מילה על רגישות כיפת הפין למגע בגברים (Sorrells et al., 2007), מחקר נוסף בדק במודל לא-אנושי חייתי אם מערכת החיסון מזהה תאי גזע (Zhao et al., 2011) ומחקר אחר סקר את החשיבות של מערכת ביוכימית ידועה של חיידקים ליכולתם לגרום למחלות בעיקר בעזרת שימוש במודל מחקר לא-אנושי לא-חייתי (Sampson et al., 2013). הטרמינולוגיה שבחרתי עלולה להטעות. השם "מחקר פרה-קליני" מרמז שזה רק עניין של זמן עד שהתגלית הפרה-קלינית תיבחן בכמה מחקרים קליניים ותהפוך לכלי שימושי לרפואת האדם. שום דבר לא יכול להיות יותר רחוק מהאמת.

הבעיה הגדולה של תרגום רפואי

בספרות המדעית יש בשני העשורים האחרונים דיון פורה על תרגום תגליות פרה-קליניות לישומים קליניים (להלן "תרגום"). למה שיתגלה במחקרים פרה-קליניים אולי יש פוטנציאל לתרום לבריאות האנושית, אבל יש מרחק ענק בין תגלית שנראית מבטיחה במחקר פרה-קליני ובין טיפול שניתן לחולים במרכזי בריאות. בין התגלית הפרה-קלינית ליציאה לשוק של מוצר מוגמר יש חור שחור של זמן, כסף ומשאבים אנושיים שדרושים על מנת לבצע את כל הניסויים הדרושים, כולל כמה שלבים של ניסויים קליניים בבני אדם. רק בסוף, אחרי הרבה טרחה והשקעה יצאו לשוק התרופה, החיסון, המכשיר הרפואי או כלי איבחון. היה נראה שרק מיעוט מהתגליות הרפואיות במחקר בסיסי מתורגמות בסופו של דבר לטיפולים שמיטיבים עם חולים. נשאלת השאלה, למה? מה מוריד את תדירות התרגום?

כדי להבין את חשיבות השאלה הזאת לעולם המודרני, יש להעריך את העובדה הבאה: בעשורים האחרונים ירד בהדרגה קצב הפיתוח של תרופות חדשות. בהשוואה לתור הזהב של הרפואה המודרנית בשנות ה-70 וה-80, כיום מנהל המזון והתרופות האמריקאי מאשר כמות זעומה של תרופות חדשות בשנה (Paul et al., 2010). מנגד, האתגרים הרפואיים בפני החברה האנושית לא מתמעטים. להפך. התופעה הזאת בולטת במיוחד בתחום התרופות האנטיביוטיות. כיום יש מחסור חמור בתרופות שמסוגלות לפגוע בזנים עמידים של חיידקים וטפילים שצצים כפיטריות אחרי האבולוציה ושיטות חדשות מפותחות כדי לקדם פיתוח מוצלח של כאלו תרופות (K. J. Simmons et al., 2010). אם חוקרים בתחום הרפואה ידעו מה משפיע על תהליך התרגום, הם ידעו מה, אם בכלל, ניתן לעשות על מנת לשפר אותו.

המתודולוג הגדול

אל המציאות העגומה הזאת הגיע בשנת 2003 ג'ון איונידיס, רופא-חוקר שנחשב לאחד החוקרים המובילים בתחום המחקר על מחקר רפואי. כן, קראתם נכון. נושא המחקר העיקרי שלו הוא מחקר רפואי. איונידיס לא מבצע מחקר רפואי, אלא חוקר אותו. הוא חוקר את ההטיות השונות על מחקרים, משעת התכנון שלהם, דרך הביצוע שלהם וכלה בפירסום שלהם בכתבי עת מדעיים ועיכול התוצאות שלהם על ידי הקהילה המדעית. הוא סוג של מתודולוג, אדם שבוחן שיטות מחקר (מתודולוגיה בלעז) ונחשב לאחד החוקרים המובילים בתחום הזה. המטרה במחקר מהסוג שמבצע איונידיס היא לזהות ולאפיין בעיות שמתרחשות במחקר מדעי על מנת שאפשר יהיה לנטרל אותן או למזער את ההשלכות שלהן למינימום האפשרי.

בשנת 2003 קבוצת המחקר של איונידיס פירסמה מחקר מאד פופולרי שבחן את תדירות התרגום (Contopoulos-Ioannidis et al., 2003). איונידיס רצה לדעת, כמו רבים מהקהילה המדעית, מהי תדירות התרגום של ממצאים פרה-קליניים לכלים שמשמשים רופאים בקליניקה. איונידיס ושותפיו חיפשו מחקרים פרה-קליניים שטענו שיש לתגלית שלהם שימוש כלשהו ברפואה אנושית ופורסמו בין השנים 1979 ו-1983 בשישה מכתבי העת המדעיים הגדולים ביותר שיש. הם איתרו 101 מחקרים כאלו. כל אחד מהם הציע טיפול שונה, כמובן. הם בדקו שני דברים על 101 המחקרים הללו. הם בדקו אם נערכו ניסויים קליניים בבני אדם שבדקו את יעילות הטיפול ואם כן, מה היתה התוצאה שלהם. בנוסף, הם בדקו אם הטיפולים שהוצעו במחקרים הללו נמצאים בשימוש בקליניקה. כלומר, האם הם אושרו לשימוש על חולים בקליניקה, בבתי חולים או במרפאות.

איונידיס ושות' לא חיפשו כל מחקר קליני שהוא אלא דווקא כאלו בהם החוקרים השתמשו ברנדומיזציה, כלומר, חילקו את הנבדקים באקראי לשתי קבוצות או יותר. נניח שהמחקר הקליני בוחן תרופה חדשה להורדת חום בחולי דלקת גרון. לקבוצה אחת של מטופלים נתנו את התרופה החדשה ולקבוצה אחרת נתנו כדור סוכר, טיפול שלא אמור להוריד להם את החום. בסוף המחקר החוקרים משווים את החום הממוצע של החולים בשתי הקבוצות. אם החום הממוצע של הקבוצה שקיבלה את התרופה היה נמוך יותר מהחום של הקבוצה שקיבלה את כדור הסוכר, המסקנה המתבקשת היא שהתרופה עובדת ומורידה את חום הגוף של החולים.

יש כאן מלכוד. המסקנה הזאת נכונה רק בתנאי ששתי הקבוצות של החולים פחות או יותר דומות בחומרת המצב הרפואי שלהם. נניח שהחולים בקבוצת התרופה סבלו מלכתחילה מחום יותר נמוך מהחולים בקבוצת כדור הסוכר. במצב כזה, צפויה להתקבל אותה תוצאה – ממוצע החום בקבוצת התרופה יהיה נמוך ממוצע החום בקבוצת הסוכר. עם זאת, ההבדל בין הקבוצות לא מיוחס דווקא להשפעת התרופה, אלא לחלוקה מוטה של המטופלים בין הקבוצות. פיתרון אחד לבעיה הזאת הוא לחלק את החולים במחקר לשתי קבוצות באופן מונחה מטרה. המטרה היא ששתי הקבוצות יהיו פחות או יותר דומות בחומרת החום שלהן. הבעיה בתהליך כזה היא שהוא פתוח להטיות לא-מודעות מצד החוקרים. רנדומיזציה היא פיתרון טוב יותר, חלוקה אקראית של המטופלים לשתי קבוצות היא לא תהליך שקל להטות באופן לא מודע. ברור מההסבר הזה למה ניסויים קליניים בהם מיושמת רנדומיזציה נחשבים למחקרים טובים. איונידיס ושותפיו למעשה בדקו אם על 101 התגליות הפרה-קליניות שלהם פורסמו מחקרים קליניים שעומדים בסטנדרטים מדעיים יחסית גבוהים.

ממצאי המחקר שלהם די מדכאים. מתוך 101 מחקרים, 27 נוסו בבני אדם. 19 מהם השיגו תוצאות חיוביות, תוצאות שמעידות על כך שהם יעילים, לפחות בניסוי קליני אחד. מחקרים חיוביים בבני אדם מצביעים על כך שהטיפולים הללו עדיין בפיתוח. כלומר, הם במסלול הנכון למימוש. רק חמישה מהטיפולים שהוצעו במחקרים הללו הגיעו ליעד הסופי של תהליך הפיתוח ונמצאים בשימוש בקליניקה כטיפולים שמאושרים לשימוש על ידי רשויות בריאות. הקצב הזה איטי. אמנם חלק נכבד מ-101 מהטיפולים שהוצעו במחקרים הללו עדיין בפיתוח, אך בפועל הסטטיסטיקה המדכאת באמת היא שרק 5 מהם הגיעו לשוק.

64 מתוך 101 המחקרים שסקר איונידיס בוצעו על מודלים לא-אנושיים חייתיים. 37 בוצעו על מודלים לא-חייתיים (9 בוצעו על בני אדם, השאר היו לא-אנושיים לא-חייתיים). שתי קבוצות המחקרים הללו הציגו תוצאות דומות. כפי שברור מהטבלה למטה, מהממצאים של איונידיס ושות' עולה שאחוז המחקרים הלא-אנושיים חייתיים שנעשו עליהם מחקרים קליניים דומה לאחוז המקביל במחקרים לא-חייתיים. בבירור, אין כאן עדות לנחיתות של מחקרים בחיות. בשני המקרים, בערך 1 מתוך 5 מחקרים השיג תוצאות חיוביות בבני אדם. בקושי עדות לנחיתות של ניסויים בבעלי חיים על החלופות להם.

אתם תשועשעו כמוני לגלות איך ענת רפואה תיארה את תוצאות המחקר של איונידיס ושות'. היא מציגה גרסה מעוותת לחלוטין שלו. תחת הכותרת האירונית "רק עובדות" היא כתבה ביותר מהזדמנות אחת ש"מחקר מקיף שעקב ובדק 25,000 ניסויים בבעלי-חיים במחקר בסיסי שהתיימרו להביא תועלת לרפואת האדם העלה שרק 0.04% מהם אכן הניב תועלת לאדם". אני יודע שמדובר במחקר של איונידיס משום שהמשתמש של עמוד הפייסבוק הזה נתן בתגובות ציטוט מתוך מאמר מערכת שפורסם יחד עם המאמר של איונידיס וסוקר את תוצאותיו (Crowley Jr, 2003).

ראשית, איונידיס ושות' לא עקבו ובדקו 25 אלף מחקרים. הם ביצעו חיפוש ממוחשב (מעין גוגל) אחרי מילות מפתח כמו "תרפיה" בקרב מאמרים שפורסמו בסביבות שנות ה-80 בשישה כתבי עת מדעיים גדולים. יותר מ-25 אלף מאמרים פורסמו בשנים האלו. אחרי שסיננו בצורה הזאת אלפי מחקרים ונותרו עם כמה מאות בודדות, איונידיס ושות' התחילו לקרוא אותם וסיננו אותם עוד יותר. הם נותרו בסוף עם מדגם בן 101 מחקרים שעליו התבססו התוצאות שלהם. תחת כל פרשנות סבירה, המחקר שלהם התבסס על 101 מחקרים, לא 25 אלף. גרוע מזה, כפי שהבהרתי מעבר לכל ספק, החוקרים לא סקרו רק ניסויים בבעלי חיים. בקיצור, התיאור של רפואה רשלני, מטעה ומייחס למחקר של איונידיס דברים שלא נעשו בו ובאותו זמן לא מזכיר דברים שנעשו בו. בבירור רפואה לא קראה כראוי או בכלל את המקורות עליה היא לכאורה מתבססת.

עד עכשיו התמקדתי במה שהמחקר של איונידיס לא אומר. מה הוא כן אומר? שלושה דברים שאני חושב שראוי להזכיר. ראשית, נראה שדרוש זמן רב כדי להפוך את הידע המדעי שנצבר במחקר פרה-קליני לתרפיה יעילה. שנית, אחוז קטן מהתגליות הפרה-קליניות הפכו לכלי שימושי בקליניקה. רק 5 מתוך 101. דבר שלישי ואחרון, הוא מצא שקשר של החוקר עם חברות התרופות מעלה את הסיכוי שיבוצעו ניסויים קליניים על התרפיה שלו ואת הסיכוי שהם יהיו חיוביים. זה לא מפתיע, מכיוון שדרושים כיסים עמוקים ומלאים במרשרשים כדי לממן את התהליך המתיש של פתוח תרופה או חיסון חדש.

זה לא המחקר האחרון שבחן את תהליך התרגום ברפואה. ב-2006 פורסם מחקר שבחן ספציפית מחקרים שבוצעו על בעלי חיים (Hackam and Redelmeier, 2006). החוקרים בחנו את המאמרים הכי פופולריים בקרב חוקרים שפורסמו בין השנים 1980 ו-2000 בשבעה כתבי עת מדעיים נחשבים שמפרסמים מחקר מדעי בסיסי. הם חיפשו מחקרים שניסו על חיות טיפול רפואי. הם מצאו 76 מחקרים כאלו, כל אחד מהם הציע טיפול אחר. בכל המחקרים הללו הטיפול הרפואי עבד על החיות והם דיווחו על תוצאות חיוביות. עם זאת, במחקרים קליניים בבני אדם התוצאות היו שונות. 28 מתוך 76 הטיפולים עבדו גם כשהם נוסו בבני אדם, 14 לא עבדו בבני אדם, והשאר עדיין לא נוסו בבני אדם. כלומר, בערך 1 מתוך 3 ממחקרי המדע הבסיסי בחיות נמצא על המסלול הנכון לסיים את תהליך התרגום.

1 מתוך 3 הוא בלי ספק קצב תרגום הרבה יותר טוב מ-1 מתוך 5, התוצאות שהושגו במחקר של איונידיס. עדיין, צריך להיות זהיר בפירוש ההבדל הזה. שני המחקרים הללו עבדו על אותה שאלה בכלים שונים. אפשרי, ולדעתי סביר, שההבדל בינם נובע מהעובדה שאיונידיס והחוקרים במחקר הזה השתמשו בשיטות שונות להעריך את אותו דבר. עדיין, שני המחקרים מדדו את קצב התרגום המקורב לכל הפחות. בגלל ששניהם התמקדו במחקרים שהתפרסמו בכתבי עת מדעיים מובילים, סביר ששיעור התרגום שהם מצאו גדול מהקצב האמיתי. אחרי הכל, מחקר שפורסם בכתב עת קיקיוני לא זוכה לאותה תשומת לב שמקבל מחקר שפורסם בכתב עת מוביל. איפשהו מתחת ל-1 מתוך 5 נמצא שיעור המחקרים הפרה-קליניים בחיות שמגיעים לשלבים מתקדמים בתהליך הפיתוח עם תוצאות חיוביות. זה קצב נמוך והוא אפילו לא מבטיח שהדברים הללו יממשו את ההבטחה שלהם. זה רק אומר שגם בבני אדם הם נראים מבטיחים.

אל תתרפקו על זה. גם בבני אדם ההבטחה לא בטוחה. ב-2005 ג'ון איונידיס פירסם מחקר נוסף (Ioannidis, 2005). הפעם הוא כיוון את עינו הבוחנת לניסויים קליניים בולטים על בני אדם שפורסמו באחד משבעת כתבי העת המדעיים הגדולים ביותר וזכו לפופולריות בקהילת המחקר. הוא איתר 49 מחקרים כאלו. על 11 מ-49 המחקרים האלו לא פורסמו מחקרים נוספים, כך שזה חסר משמעות לשאול אם המסקנות שלהן אוששו או הופרכו. 7 מתוך ה-49 נסתרו לחלוטין על ידי מחקרים קליניים עוקבים. 7 מחקרים אחרים מתוך ה-49 הופרכו במידת מה על ידי מחקר עוקב. המחקרים הנוספים מצאו שהתרפיה שנבחנה בהם היתה יעילה, אבל פחות משמצא המחקר המקורי. בקיצור, איונידיס מצא שבערך 1 מתוך 3 מחקרים קליניים בבני אדם מסיק מסקנה שמתבררת מאוחר יותר כשגויה לחלוטין או מוגזמת. אמנם מחקרים קליניים על בני אדם נוטים להיות יותר מדויקים ממחקרים לא-אנושיים, אך הם מניבים תוצאות לקויות בתדירות גבוהה מדי.

איך זה קורה?

ברור ממה שכתבתי עד כה שבעיית התרגום לא מוגבלת רק למחקרים על חיות. מתנגדי ניסויים בבעלי חיים כמו ענת רפואה מתעלמים מהתמונה הרחבה. זאת בעיה סיסטמתית שמשפיעה על סוגים רבים של מחקר ביו-רפואי והשימוש בספרות המחקר בנושא כפרופגנדה פוגע בדרך בה הציבור תופס שאלה מדעית שיש לה השלכות על בריאותו ורווחתו. ועדיין, מה ידוע על הגורמים לבעיה? למה כל כך מעט דברים שנראים טוב במחקר פרה-קליני מגיעים בסופו של דבר לקליניקה? מה מוביל לתוצאות שנראות חיוביות, אבל לא באמת כאלו?

אפשר לכתוב ספר על השאלה הזאת ועדיין לא לתאר את התשובה המלאה, בגלל שהרבה ידוע והמון לא ידוע. הרבה יותר מפקטור אחד משפיע על הדיוק של מחקרים. מחקרים שונים יכולים להיות מוטים מסיבות שונות. אפשרי שהמודל החייתי או החלופה לו בו השתמשו במחקר פרה-קליני הניבו תובנות שאמנם נכונות במודל, אך לא בהכרח נכונות בבני אדם. שוב, כפי שהסברתי בהרחבה בעבר, זאת לא בעיה יחודית לניסויים בבעלי חיים. גם החלופות להם סובלות מזה. מלבד המודל המחקרי עצמו יש עוד המון חלקים במחקר מדעי שיכולים להשתבש. לתחום הזה הוקדש הרבה דיו בספרות המדעית, ואנסה לתת שתי טעימות ממנו.

במחקר שפורסם ב-2003 סקרו חוקרים מארה"ב את שיטות המחקר של כאלף מחקרים שבדקו בחיות מודל את האפקטיביות של תרפיה כלשהי (Bebarta et al., 2003). ספציפית, הם בדקו את החשיבות של רנדומיזציה וסמיות. כבר הסברתי קודם מהי רנדומיזציה. בקצרה, זאת חלוקה אקראית של החיות במחקר לשתיים או יותר קבוצות, כך שקבוצה אחת תקבל טיפול מסוים והאחרות יקבלו טיפול אחר או לא יקבלו טיפול כלל. סמיות היא טכניקה מחקרית נוספת שנועדה לנטרל את הטיית ממצאי המחקר על ידי החוקר. מדען שמבצע מחקר מתחיל עם היפותזה כלשהי שהוא מנסה לבדוק. העובדה שההיפותזה שלו נמצאת בראשו עלולה להשפיע על שיטת המחקר שלו.

נניח שוב שהחוקר ההיפותטי שלי בוחן את ההיפותזה הבאה: החומר הכימי X מוריד את חום הגוף של חיות מודל של דלקת גרון. החוקר ההיפותטי שלנו יודע שקבוצת חולדות אחת מקבלת את החומר הכימי X וקבוצת חולדות אחרת מקבלת כדורי סוכר. כל יום החוקר הזה מגיע למעבדה שלו, מתודלק היטב בקפה וארוחת בוקר דשנה, ומודד את חומן של החיות. עם זאת, בלי להיות מודע לכך, הוא עלול למדוד את החום של חיות המעבדה יותר פעמים ולרשום ביומן הניסוי שלו רק את התוצאות שיותר קרובות למה שהוא מצפה שיקרה אם ההיפותזה שלו נכונה. הציפיות שלו משפיעות על הדרך בה הוא מבצע את המחקר. בסיום המחקר, האפקט המצטבר של מעללי החוקר הזה עלול לגרום לכך שהנתונים יראו שההיפותזה שלו נכונה, למרות שבפועל הם לא באמת כאלו. אם הוא אוסר על עצמו לבצע יותר ממדידת חום אחת על כל קבוצת מחקר, התוצאות היו שליליות לגמרי. התוצאה החיובית שהוא השיג שגויה ונובעת מכך שהוא הרשה לעצמו חופשיות רבה מדי בביצוע הניסוי שלו.

זאת לא צריכה להיות החלטה מודעת להטות את תוצאות המחקר. חוקרים הם בני אדם. אותו מחסור בתשומת לב שמאפשרת לעובד בכל תחום אחר לבצע שגיאות במהלך עבודתו, מאפשרת למדענים לטעות על ימין ועל שמאל. בכלליות, במדע מנסים לנטרל תופעות כאלו כמה שיותר וסמיות היא דרך מאד קלה לנטרל את הטיה מהסוג שתיארתי לעיל. במחקר שמיישם סמיות, החוקר לא יודע איזה טיפול מקבלת כל חיה. הוא יכול לייחל כמה שהוא רוצה שההיפותזה שלו תאושש על ידי תוצאות המחקר, אבל יהיה לו קשה מאד לבצע שגיאות מהסוג שתיארתי קודם. הוא יצטרך להיות שלומיאל כישרוני כדי שזה יוכל לקרות.

החוקרים מארה"ב רצו לדעת מה ההשפעה של שימוש בסמיות ורנדומיזציה על התוצאות של מחקרים בחיות. נניח שלסמיות ולרנדומיזציה אין השפעה שמטה את תוצאות המחקר. במצב כזה, מחקרים שמיישמים אותם ומחקרים שלא מיישמים אותם יניבו תוצאות חיוביות באותה תדירות. בפועל, הם גילו שמחקרים שלא השתמשו בסמיות ורנדומיזציה נטו יותר להשיג תוצאות חיוביות מאלו שכן. האם זה אומר שהמסקנות של כל מחקר שלא משתמש בסמיות ורנדומיזציה הן שגויות? לא בהכרח, אבל בהחלט חלקם כן. המחקר הזה מדליק נורה אדומה ומזהיר אותנו שמחקרים בחיות שלא משתמשים בסמיות ורנדומיזציה עלולים להניב מסקנות שגויות. זאת לא בעיה סיסטמתית בשימוש בחיות כמודל במחקר ביו-רפואי. זאת בעיה שאפשר לפתור על ידי עידוד חוקרים להשתמש בסמיות ורנדומיזציה.

גם במחקרים על בני אדם קיימת סכנה שהחוקר ירשה לעצמו יותר מדי חופשיות בביצוע המחקר. גם במחקרים על חיות וגם במחקרים על בני אדם, לא רק איסוף הנתונים יכול להיות מוטה. גם הניתוח הסטטיסטי שלהם יכול להיות מוטה. זאת לא בעיה שמוגבלת רק למחקרם ביו-רפואיים. בעיות דומות קיימות במחקרים פסיכולוגיים ואפשר ללמוד מתחום אחד לשני. ב-2011 השתמשו צמד חוקרים בסימולציות מחשב כדי לבחון את ההשפעה של כל מיני גורמים על התוצאות של מחקר (J. P. Simmons et al., 2011). אתמקד באחד התסריטים שהם בדקו.

נניח שחוקר אוסף נתונים על מדגם ראשוני ומנתח סטטיסטית את התוצאות. אם התוצאות חיוביות, הוא מפסיק לאסוף נתונים. אם הן שליליות, הוא מגייס עוד משתתפים למחקר ואוסף נתונים נוספים. הוא מבצע את האנליזה מחדש, על הנתונים הישנים יחד עם הנתונים החדשים. אם האנליזה הזאת חיובית, הוא מפסיק לאסוף נתונים. אם לא, הוא מגייס משתתפים נוספים למחקר וחוזר חלילה. זאת לא פרקטיקה נדירה במחקרים קליניים. הרבה פעמים עוצרים מחקרים קליניים בשלב מוקדם, ברגע שהם מציגים תוצאות חיוביות באנליזה הסטטיסטית. לפי הסימולציה של החוקרים הללו, זה מעלה מאד את הסיכוי שתוצאה תיראה חיובית למרות שבפועל היא שלילית. זאת לא סכנה היפותטית. ידוע שהתופעה הזאת כבר הטתה תוצאות של מחקרים קליניים ונעשים ניסיונות לנטרל את השפעתה (Bassler D Montori VM, et al, 2010).

זה מה שנשאר

תרגום מחקר פרה-קליני לתוצאות קליניות הוא תת-תחום חשוב של תחום המחקר על מחקר. חוקרים כמו ג'ון איונידיס הקדישו את הקריירה שלהם לשיפור שיטות העבודה של מדענים על מנת לייעל את תדירות התרגום. עד כה, המחקר שלהם הניב תובנות רבות שבהחלט עזרו. מי כמו החוקרים האלו יודע שעדיין יש מקום רב לשיפור, ועדיין השיטה המדעית נראית כאן במיטבה. מנהגים בעייתיים בתכנון מחקרים מזוהים והלגיטימציה שלהם זוכה לביקורת פומבית. ג'ון איונידיס וחוקרים אחרים כמותו לא מקבלים מענה דמגוגי לביקורת שלהם מקהילת המחקר והדחקה כללית של הבעיות עליהם הם מצביעים. להפך. הנתונים שהם אוספים והמחקרים שהם מבצעים זוכים לפירסום בכתבי העת המדעיים הכי מוערכים שקיימים. הם כוכבים מדעיים, לא מיעוט מדוכא. עבודתם מוערכת ונעשה ניסיון לממש את פירות המחקר שלהם ולהעלות את המודעות לו בקרב חוקרים.

השוו את המחויבות הזאת לביקורת מיודעת לקלות בה המציאות מוזנחת על ידי ענת רפואה. לא רק שהיא מציגה תמונה חלקית ומעוותת לחלוטין של המציאות המתעלמת מהר המחקר שבוצע על הנושא. היא עושה זאת בליווי דמוניזציה של קהילת החוקרים. היא מציגה אותם, כ"בריונים עם חלוקים לבנים שעבורם הם היו לא יותר מאשר מבחנות-עם-זנב" ומתארת את העשן המיתמר לכאורה מ"ארובת הבניין הגבוה באוניברסיטה" ש"היה קודם קופים, חתולים, כלבים, ארנבות או עכברים", תיאור שגורם להיכלות האקדמיה להישמע כמו מחנות הריכוז וההשמדה הנאציים.

בשיא חוצפתה היא קוראת לנו, הציבור, "לצאת מאדישותכם, לפקוח את עיניכם, לפתוח את לבכם ולהצטרף אלינו כדי להפסיק את הניסויים בבעלי-חיים". אני קורא לרפואה לתת למציאות את היחס שמגיע לה וללמוד את החומר לפני שהיא נותנת לגייזר הרטוריקה לפלוט נאומי שטנה בגנות חוקרים. היא מציגה את המציאות בצורה סלקטיבית. במקום להראות שבעיית התרגום רחבה הרבה יותר מניסויים על בעלי חיים, היא הטילה עליהם את האשמה הבלעדית. מינימום הכבוד שאפשר לתת לחוקרים שהשקיעו מזמנם בחקר הסוגיה הוא לקרוא יותר לעומק את מה שהם גילו. אני לא חושב שהיא משקרת. אני חושב שהיא טועה בדבריה ומטעה את קוראיה. עליה לתקן את עצמה ולהתחיל להתמקד בטיעונים מוסריים במקום לחשוף בורות ושטחיות כשהיא דנה ביסודות המדעיים של ניסויים בבעלי חיים. עד שהיא תעשה את זה, היא מצטרפת לאגודה הישראלית נגד ניסויים בבעלי חיים כישות שמספקת מידע מוטה אידיאולוגית על ניסויים בבעלי חיים.

מקורות

Bassler D Montori VM, et al, B. M. (2010). Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: Systematic review and meta-regression analysis. JAMA, 303(12), 1180–1187.

Bebarta, V., Luyten, D., and Heard, K. (2003). Emergency Medicine Animal Research: Does Use of Randomization and Blinding Affect the Results? Academic Emergency Medicine, 10(6), 684–687.

Contopoulos-Ioannidis, D. G., Ntzani, E. E., and Ioannidis, J. P. A. (2003). Translation of highly promising basic science research into clinical applications. The American Journal of Medicine, 114(6), 477–484.

Crowley Jr, W. F. (2003). Translation of basic research into useful treatments: how often does it occur? The American Journal of Medicine, 114(6), 503–505.

Hackam, D. G., and Redelmeier, D. A. (2006). Translation of Research Evidence From Animals to Humans. JAMA, 296(14), 1731–1732.

Ioannidis, J. P. A. (2005). Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA, 294(2), 218–228.

Mayor, S. (2005). Rofecoxib caused excess heart disease. BMJ, 330(7485), 212.

Paul, S. M., Mytelka, D. S., Dunwiddie, C. T., et al. (2010). How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery, 9(3), 203–214.

Pirmohamed, M., James, S., Meakin, S., et al. (2004). Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ, 329(7456), 15–19.

Sampson, T. R., Saroj, S. D., Llewellyn, A. C., et al. (2013). A CRISPR/Cas system mediates bacterial innate immune evasion and virulence. Nature, 497(7448), 254–257.

Simmons, J. P., Nelson, L. D., and Simonsohn, U. (2011). False-Positive Psychology: Undisclosed Flexibility in Data Collection and Analysis Allows Presenting Anything as Significant. Psychological Science, 22(11), 1359–1366.

Simmons, K. J., Chopra, I., and Fishwick, C. W. G. (2010). Structure-based discovery of antibacterial drugs. Nature Reviews Microbiology, 8(7), 501–510.

Sorrells, M. L., Snyder, J. L., Reiss, M. D., et al. (2007). Fine-touch pressure thresholds in the adult penis. BJU International, 99(4), 864–869.

Vargesson, N. (2009). Thalidomide-induced limb defects: resolving a 50-year-old puzzle. BioEssays, 31(12), 1327–1336.

Zhao, T., Zhang, Z.-N., Rong, Z., et al. (2011). Immunogenicity of induced pluripotent stem cells. Nature, 474(7350), 212–215.