[1,150 מילים]
רשומה זאת היא חלק מסדרת המבוא לביולוגיה אבולוציונית. לחצו כאן לתוכן העניינים של הסדרה.
בשני החלקים הקודמים נתתי לכם קצת רקע הכרחי בביולוגיה. הכרתם בקטנה את מבנה ה-DNA, מבנה הגנום, מבנה החלבונים ואת הקוד הגנטי. גם נתתי המחשה ראשונה של מגוון ביולוגי – המגוון באורך הגנום בקרב זוחלים ועופות. כעת, אתחיל עם המטרה העיקרית של הפרק הזה, לתת לכם דוגמאות מייצגות של מגוון ביולוגי. אתחיל עם דוגמאות של מגוון גנטי, שלצרכינו יוגדר כמגוון ברצף הגנום.
מגוון גנטי תוך-מיני
נניח שאנחנו רוצים למדוד את המגוון הגנטי בקרב אוכלוסיה מסוימת, כולה שייכת למין אחד. לדוגמא, קבוצה מסוימת של בני אדם או קבוצה של צמחי חיטה שגדלים בשדה חקלאי. מגוון גנטי בקרב אוכלוסיה של מין אחד מכונה מגוון תוך-מיני. אני מודע לכך שעוד לא הסברתי לכם מהו "מין" בביולוגיה, אבל בינתיים זה לא אמור להפריע לכם להבין אותי. מספיק להכיר בכך שביולוגים מסוגלים לחלק את היצורים החיים לקבוצות שהם מכנים מינים.
אחזור בקצרה על חומר מהחלק הראשון בפרק. כל פרט באוכלוסיה מורכב מתאים, וכל אחד מהתאים מכיל עותק של הגנום של הפרט. אם מדובר בגנום הפלואידי, בכל תא יש עותק אחד מכל כרומוזום, ולכן עותק אחד מכל אתר בגנום. באופן דומה, בגנום דיפלואידי יש שני עותקים מכל אתר בגנום. לא כל עותק של האתר חייב להיות זהה. יכולות להיות גרסאות שונות, או אללים, של אותו אתר. לדוגמא, בקרב בני אדם, יש אללים שונים של האתר שאחראי על קבוצת הדם, שפגשנו בחלקים הקודמים.
פולימורפיזם עם חריף
בשלב הזה, צריך להכניס הגדרה חשובה. אתר שיש לו לפחות שני אללים באוכלוסיה מסוימת אכנה אתר פוֹלִימוֹרפִיזם גנטי (genetic polymorphism) או פשוט פולימורפיזם. כל אחד מהאללים הללו אכנה פוֹלִימוֹרף (polymorph). אמחיש את ההגדרה הזאת בעזרת דוגמא בדיונית לחלוטין, שגם תאפשר לי להציג כמה הגדרות נוספות.
דמיינו חתונה תימנית ממוצעת. כלומר, אוכלוסיה של בני אדם בעלת 800 פרטים. נציץ באתר בכרומוזום 18 האנושי שמקודד את החלבון שמאפשר לאדם לאכול סחוג בלי לסבול מזה. אקרא לחלבון הבדיוני הזה סְחוּגָאז, כי משום מה ביוכימאים אוהבים לתת לחלבונים שמות שמסתיימים בצליל "-אז" (ליגאז, סינתאז, אוקסידאז ועוד). באוכלוסיה הזאת יש שני אללים של הרצף באתר הזה, שנבדלים אחד מהשניה בנוקלאוטיד אחד ברצף שמקודד לחלבון סחוגאז. מאלל אחד נוצר חלבון סחוגאז שעובד כמו שצריך, בעוד שמהשני – לא. מספיק אלל תקין אחד בשביל ליהנות מסחוג.
יש 800 אורחים בחתונה, ובני אדם הם מין דיפלואידי. לכן, 1,600 עותקים של אתר הסחוגאז נמצאים באולם האירועים. כמו כן,
- 200 מהאורחים הם אשכנזים ממוצא פולני. לכן, שני העותקים שלהם באתר הסחוגאז מכילים אלל שלא עובד. סך הכל ב-200 האורחים הללו יש 400 עותקים של אלל הסחוגאז שלא עובד.
- 400 מהאורחים תימנים אסלים, ושני העותקים שלהם באתר הסחוגאז עובדים. מניסיוני, הם אפילו עובדים שעות נוספות, וטוב שכך. סחוג זה יאמי. סך הכל, ב-400 האורחים הללו יש 800 עותקים עותקים של אלל הסחוגאז שעובד.
- 200 האורחים שנותרו הם מעורב ירושלמי של עדות. לכל אחד מהם יש עותק שעובד ועותק שלא. סך הכל, ב-200 האורחים הללו יש 200 עותקים של אלל הסחוגאז שעובד ו-200 עותקים של אלל הסחוגאז שלא עובד.
בסיכומו של דבר, באוכלוסיה הזאת יש 600 עותקים לא תקינים של סחוגאז מתוך 1,600 עותקים סך הכל, ו-1,000 עותקים תקינים של סחוגאז מתוך 1,600 עותקים סך הכל. כלומר, האלל העובד נמצא ב-62.5 אחוז מכלל האתרים באוכלוסיה והאלל שלא עובד נמצא ב-37.5 מכלל האתרים באוכלוסיה. לפיכך, ברור שהאתר בגנום שמקודד לחלבון סחוגאז הוא פולימורפיזם גנטי באוכלוסיה שבדוגמא.
במקום להסתכל על האתר שבו נמצא הרצף המקודד לחלבון סחוגאז, אפשר להסתכל רק על האתר בו נמצא אותו נוקלאוטיד בודד שמבדיל בין שני הפולימורפים של סחוגאז. נוקלאוטיד בודד הוא גם אתר בגנום, ובמקרה הזה הוא גם פולימורפיזם. כזה פולימורפיזם מכונה פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד (single nucleotide polymorphism, SNP), באוזניים שלי, השם הזה נשמע הרבה יותר טוב באנגלית.
הגדרה אחת אחרונה. האשכנזים הפולנים הומוזיגוטיים לפולימורף שלא עובד – שני העותקים של אתר הסחוגאז מכילים אלל שלא עובד. התימנים האסלים הם הומוזיגוטיים לפולימורף שעובד – שני העותקים של אתר הסחוגאז מכילים אלל שעובד. המעורב הירושלמי הם הטרוזיגוטיים – אחד העותקים של אתר הסחוגאז עובד והשני לא. במקרה הזה, יש 200 פרטים הטרוזיגוטיים באוכלוסיה מתוך 800 פרטים סך הכל. כלומר, רבע מהאוכלוסיה הטרוזיגוטית באתר הסחוגאז. במצב כזה, נאמר שהפולימורפיזם של האתר סחוגאז הוא הטרוזיגוטי בתדירות 0.25 או 25 אחוז.
גנטיקה של יהודים
חלבון הסחוגאז הוא אולי דוגמא נחמדה, אבל בדיונית לגמרי. עד כמה שאני יודע, אין כזה חלבון. אני חייב לכם דוגמא אמתית של מגוון תוך-מיני. בחרתי בנתונים גנטיים של יהודים, פשוט מתוך עצלנות. הנתונים כבר היו על המחשב שלי. הם נאספו מ-108 יהודים ממוצאים שונים – אשכנזים, מזרחים ושאר ירקות. כולם פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד ולכל הפולימורפיזמים במחקר יש רק שני פולימורפים באוכלוסיה. סך הכל הנתונים מתעדים 550,625 אתרי פולימורפיזמים.
תרשים 1 ממחיש את תפוצת הפולימורפיזם בגנום בקרב אוכלוסיית היהודים הזאת. בגנום האנושי יש 22 כרומוזומים (מלבד כרומוזומי מין), ולכל אחד מאיתנו יש שני עותקים מכל כרומוזום. כל אחד מהכרומוזומים מיוצג בתרשים קטן. חילקתי כל כרומוזום לפיסות לא-חופפות של מאה אלף נוקלאוטידים. הציר האופקי מייצג את אורך הכרומוזום. מסומן עליו הנוקלאוטיד הראשון, נקודה הקרובה לנקודת האמצע של הכרומוזום והנוקלאוטיד האחרון. הציר האנכי מייצג את כמות הפולימורפיזמים שיש בכל פיסה של מאה אלף נוקלאוטידים.
הציר האופקי – המיקום על הכרומוזום עם סימונים של הנוקלאוטיד הראשון, נקודת האמצע של הכרומוזום והנוקלאוטיד האחרון.
הציר האנכי – כמות הפולימורפיזמים שיש בכל פיסה של מאה אלף נוקלאוטידים.
הנתונים נלקחו מ-Behar et al. 2010.
עוד נקודה מעניינת היא ההטרוזיגוטיות של כל אחד מהפולימורפיזמים, אחוז היהודים באוכלוסיה שיש להם שני עותקים שונים של פולימורפיזם מסוים. תרשים 2 נותן לנו הצצה אל הנתון הזה. בציר האופקי נמצא תדירות ההטרוזיגוטים באוכלוסיה באחוזים. הוא מחולק לטווחים של 5 אחוז. הציר האנכי נותן לכל טווח את כמות הפולימורפיזמים בקרב אוכלוסיית היהודים הזאת שהטרוזיגוטיים בתדירות שנופלת בתוך הטווח.
הציר האופקי – תדירות ההטרוזיגוטים באוכלוסיה (באחוזים). מחולק לטווחים של 5 אחוז.
הציר האנכי – כמות הפולימורפיזמים שהטרוזיגוטיים בתדירות שנופלת בטווח.
הנתונים נלקחו מ-Behar et al. 2010.
"רק" קרוב ל-50 אלף פולימורפיזמים קיימים בתצורה הטרוזיגוטית בתדירות שגדולה מ-50 אחוז. כ-140 אלף מהפולימורפיזמים הטרוזיגוטיים בתדירות שקטנה מ-20. השאר, רוב הפולימורפיזמים שמתועדים בנתונים האלו, קרוב ל-400 אלף פולימורפיזמים, הם הטרוזיגוטיים בתדירות שבין 20 אחוז ל-50.
תזכורת: מה השאלה?
תרשים 1 ותרשים 2 נועדו לתת לכם תחושה של קנה מידה. באוכלוסיה די קטנה של 108 בני אדם יש יותר מ-500 אלף אתרי פולימורפיזם. תרשים 1 מאפשר לכם להתרשם מהאופן בו הם מפוזרים בגנום ומראה שהתדירות שלהם משתנה די הרבה לאורכו. תרשים 2 ממחיש שמאות אלפים מהפולימורפיזמים האלו הם הטרוזיגוטיים. בכל מקרה, קנה המידה של הנתונים האלו הוא במאות אלפים.
ביולוגים אבולוציוניים חוקרים את המוצא של דפוס של מגוון. ביולוגים אבולוציוניים שחוקרים גנטיקה אנושית עושים את אותו דבר בדיוק. הדפוס הזה מורכב הן מאותם אתרים בגנום שיש בהם פולימורפיזמים וגם אתרים שאין בהם פולימורפיזמים. המטרה שלהם היא למצוא הסבר למוצאו של הדפוס הזה ולהראות שהוא נכון.
מה הדפוס שמחפשים לו הסבר? הדפוס שהצגתי בחלק הזה כולל שני חלקים: 500 אלף הפולימורפיזמים והדרך בה הם מפוזרים באוכלוסיה. עם זאת, השמטתי את הפרטים הקטנים, תרתי משמע. אפשר להשוות כל שני פרטים באוכלוסיה, ולזהות את ההבדלים והדמיון בינם, את אתרי הפולימורפיזם שבהם הם שונים ברצף שלהם או זהים ברצף שלהם. כפי שנראה בהמשך הסדרה, השוואות בין פרטים שונים באוכלוסיה מאד חשובות בביולוגיה אבולוציונית. הן מאפשרות לגבש מסקנות על כל מיני נושאים. ניתקל בהן בהמשך והרבה.
בחלק הבא
בחלק הזה נתתי דוגמא למגוון גנטי תוך-מיני, אך היא מוגבלת בצורה חשובה. היא מתארת רק מגוון תוך-מיני בקרב בני אדם, וגם אז בקרב אוכלוסיה אחת בלבד של בני אדם, 108 יהודים. בחלק הבא, אתן דוגמא נוספת, שהיא למעשה הרבה דוגמאות באחת. הדוגמא הזאת תקיף פחות או יותר את כל עולם החי. היא גם תיתן לי הזדמנות לדבר מעט על ההיסטוריה של המחקר בביולוגיה אבולוציונית.
מקורות וקריאה להרחבה
לא בדיוק מקור ולא בדיוק קריאה להרחבה, אבל משהו שחשוב לי לומר, כי אני יודע איזה סוג תגובות אני עלול לקבל: כן, אני מכיר הרבה אשכנזים שבולסים יותר חריף מלא מעט תימנים שאני מכיר. כמו כן, אני מכיר תימנים שלא מתים על חריף בכלל. מזרחים, אשכנזים ושאר ירקות שהתעצבנו מדוגמת הסחוגאז, לא משנה מה הסיבה, מוזמנים לשמור את השגותיהם לעצמם. אם חשבתם שאני מעביר איזה מסר עדתי נסתר בפרטים של הדוגמא הזאת, אתם הבעיה, לא הדוגמא.
תרשים 1 ותרשים 2 מבוססים על נתוני גנוטיפים מתוך המחקר שפורסם בכתב העת Nature ב-2010.
Behar, Doron M. et al. 2010. “The Genome-Wide Structure of the Jewish People.” Nature 466(7303):238–42.
מקור הנתונים: הנתונים הגולמיים זמינים בבסיס הנתונים GEO, מספר GSE21478. כדי שיהיה קל לי להכין את הגרפים, השתמשתי רק בנתונים שנמדדו בעזרת הפלטפורמה GPL8887 של חברת Illumina. אלו היו 108 יהודים. הגבלתי עצמי לפלטפורמה הזאת רק בגלל עצלנות. האסמבלי של הגנום האנושי שמתאים לפלטפורמה הזאת הוא hg18/NCBI36. טבלת נתונים על האסמבלי הזה זמינה כאן.
ניתוח הנתונים: עבור כל SNP סיכמתי את תדירות כל אחד משלושת הגנוטיפים באוכלוסיה. מזה חישבתי את תדירות האללים באוכלוסיה. על מנת לקרב את תפוצת הפולימורפיזמים בגנום, כל כרומוזום חולק לפיסות לא-חופפות באורך מאה אלף בסיסים, ועבור כל פיסה ספרתי את כמות אתרי הפולימורפיזמים שבה.
הגרפים: הגרפים הוכנו בעזרת matplotlib בפייתון.