[1,390 מילים]
רשומה זאת היא חלק מסדרת המבוא לביולוגיה אבולוציונית. לחצו כאן לתוכן העניינים של הסדרה.
בחלק הקודם עסקנו במבנה ה-DNA, ה-RNA והחלבונים. נתתי לכם תיאור מפושט, אך מספיק קרוב לאמת, כדי שתבינו איך הם בנויים. עם זאת, לא ממש הסברתי מה הם "עושים" בתא. בזה אעסוק עכשיו.
הגאוגרפיה של הגנום
כרוֹמוֹזוֹם (chromosome) הוא מולקולת DNA דו-גדילית שעוברת בתורשה, מהורה לצאצאיו (זאת הגדרה זמנית, שארחיב עליה בהמשך הסדרה). אפשר למפות כרומוזום, באותו מובן שאפשר למפות עיר – אפשר לבנות מפה בה מסומנים ומזוהים מרכיבים שונים שלו והמיקום שלהם. המיקומים הללו מכונים בעגה מקצועית אתרים (loci; ביחיד locus). אוסף הכרומוזומים בתא הם הגנום (genome) שלו. כמעט תמיד למין חי יש סט מוגדר היטב של כרומוזומים שאופייניים לו, והם מכונים הגנום של המין.
תרשים 1 מציג מפה של האתרים בכרומוזום 12 האנושי שמכילים "הוראות" לבניית חלבונים. כל פס אנכי שחור מסמן אתר שכזה. כל האתרים שמופיעים בתרשים הזה הם רצפים בעלי אורך שגדול מאחד. במילים פשוטות, האתרים הללו הם רצף ארוך של נוקלאוטידים. חשוב לזכור שאתר יכול להיות גם רצף DNA באורך אחד, נוקלאוטיד בודד. נראה דוגמאות לכאלו אתרים בהמשך הסדרה.
כשיש בתא עותק אחד מכל כרומוזום, אומרים שהתא הפלואידי (haploid). לפעמים, יש בתא יותר מעותק אחד של כל כרומוזום. זה נכון במיוחד בקרב מינים שמתרבים באופן זוויגי (sexual reproduction) – "זכר" ו"נקבה" מזדווגים כך שנוצר צאצא. לדוגמא, למעט מצבים נדירים, כל אחד מאיתנו בני האדם נושא שני עותקים של כל כרומוזום, אחד מאבא ואחד מאמא. לכן, בני אדם נחשבים למין דיפלואידי (diploid; די – שתיים בלטינית). אומרים שלבני אדם יש פלואידיות (ploidy) של 2. לזנים מסוימים של חיטה יש פלואידיות של 6 – יש להם שישה עותקים של כל כרומוזום בכל אחד מהתאים שמרכיבים אותם. תרשים 2 ממחיש את המושגים הללו.
בתא דיפלואידי, יש שני עותקים של כל אתר, אחד בכל עותק של כרומוזום. שני העותקים של אתר אינם בהכרח בעלי רצף זהה לחלוטין. כאשר בשני העותקים של אתר מסוים יש רצף DNA זהה, אומרים שהאתר הוֹמוֹזִיגוֹטִי (homozygote). כאשר הרצפים בשני העותקים הללו הם שונים, אומרים שהאתר הֵטֵרוֹזִיגוֹטִי (heterozygote). כל אחת מה"גרסאות" השונות של הרצף באתר מכונה אַלֵל (allele).
בתחילת הפרק הזכרתי את קבוצת הדם. כל אדם נמצא באחת מארבע קבוצות דם – A, B, AB או O. קבוצת הדם אליה אדם שייך נקבעת לפי אתר אחד בלבד, שנמצא בכרומוזום 9. באתר הזה קיימים שלושה אללים עיקריים: A, B ו-O (כמה יצירתי). השילובים השונים בינם קובעים את קבוצת הדם אליה שייך האדם. לדוגמא, אדם הומוזיגוט לאלל A יהיה שייך לקבוצת דם A. אדם הטרוזיגוט לאלל A ואלל B יהיה שייך לקבוצת דם AB. קבוצות הדם ממחישות שפע מושגים ביולוגיים. כדאי לכם לזכור אותן, כי אולי אחזור אליהן בעתיד.
מכל זה אני רוצה שתיקחו דבר אחד. הפנימו שהגנום של כל פרט וכל מין הוא מבנה עם "גאוגרפיה". אפשר למפות אותו, בדיוק כמו שממפים עיר או מדינה – אפשר לתת שמות לרצפים שמופיעים בו, לזהות באיזה כרומוזום הם נמצאים, מה אורכם ואיפה הם ממוקמים בכרומוזום הזה. הנקודה הזאת תומחש שוב ושוב בהמשך הסדרה, על ידי דוגמאות בהן ביולוגים עשו בדיוק את זה.
טעימה של מגוון ביולוגי: גודל הגנום
בנקודה זאת כדאי לתת לכם טעימה של מגוון ביולוגי – מגוון בגודל הגנום. יש כמה דרכים למדוד את גודל הגנום של חיות. אחת מהן היא למדוד את כמות ה-DNA בתוך גרעין התא, האיזור בתאי חיות וצמחים בו ממוקם הגנום. הכמות הזאת מכונה C-value (ערך C).
תרשים 3 מציג את גודל הגנום בקרב עופות (ירוק) וזוחלים (כחול). הוא מבוסס על נתונים מ-896 מיני עופות ו-415 מיני זוחלים. בציר האופקי מוצג גודל הגנום ביחידות של ערך C, מחולק לטווחים באורך 0.25. עבור כל טווח, הציר האנכי מציג את כמות המינים שאורך הגנום שלהם נופל בטווח. אפילו במבט שטחי קל להבחין בדפוס מאד ברור. אורך הגנום של עופות (ירוק) מרוכז בטווח 1-2. לעומת זאת, אורך הגנום של זוחלים (כחול) "מרוח" על טווח יותר רחב, 1-4.
הנתונים מתוך Animal Genome Size database
איך חלבונים נוצרים: שעתוק, תרגום והקוד הגנטי
ביצורים חיים, הרצף של כל חלבון נקבע על ידי רצף של נוקלאוטידים בגנום. כל חומצה אמינית מקודדת בגנום על ידי שלשה של נוקלדאוטידים עוקבים. כל שלשה כזאת מכונה קודון (codon). ההתאמה בין כל שלשה של נוקלאוטידים לחומצה אמינית היא הקוד הגנטי (תרשים 4). יש 64 שלשות אפשריות של צירופי נוקלאוטידים ורק 20 חומצות אמיניות. לפיכך, יש חומצות אמינו שמקודדות על ידי כמה קודונים. לדוגמא, השלשות GTT, GTC, GTA ו-GTG כולן מציינות את החומצה האמינית ואלין (Valine). כמו כן, חלק מהקודונים מסמנים את ההתחלה או הסוף של חלבון. עוד מעט ארחיב עליהם.
חלבונים נוצרים בתא בשני שלבים. הפרטים של כל שלב שונים מאד ביצורים חיים שונים, אך בכולם הרעיון הכללי הוא די זהה. השלב הראשון הוא שלב השעתוק (transcription) – יצירה של מולקולת RNA חד-גדילית שהרצף שלה מבוסס על רצף DNA. השלב השני הוא שלב התרגום (translation) – יצירת החלבון שהרצף שלו מבוסס על הרצף של מולקולות ה-RNA.
בכל אחד מהשלבים מתרחש מעין "תרגום" מ"שפה" אחת ל"שפה" אחרת. בשלב השעתוק שפת ה-DNA מתורגמת לשפת ה-RNA. הנוקלאוטידים A, C ו-G ב-DNA מתורגמים לנוקלאוטידים המקבילים של RNA ואילו T של DNA מתורגמת ל-U של RNA. מולקולת ה-RNA שנוצרת בתהליך הזה מכילה רצף של נוקלאוטידים שמקודד את רצף החלבון, אך לא רק אותו. היא מכילה עותקים של רצפים נוספים מהגנום. ארחיב עליהם את הדיבור עוד מעט. בשלב התרגום, שפת הקודונים ב-RNA מתורגמת לשפת חומצות האמינו. ה"מילון" של התרגום הזה הוא הקוד הגנטי.
למעלה נתתי את טבלת הקוד הגנטי כמילון לתרגום מקודונים ש"כתובים" ב-DNA לשפת חומצות האמינו. בתור תרגיל, שאלו את עצמכם איך תיראה טבלת הקוד הגנטי כמילון לתרגום מקודונים ש"כתובים" ב-RNA, במקום DNA.
רצפים לא-מקודדים
כאמור, בגנום יש רצפים שמקודדים חלבונים ורצפים שלא. גם מולקולת ה-RNA שנוצרת בתהליך השעתוק מכילה רצפים שמקודדים חלבון ורצפים שלא. רצפים לא-מקודדים (non-coding sequences) הם רצפים של DNA או RNA שלא מקודדים רצף של חלבון. הם ידועים בביולוגיה כבר מהתקופה בה גילו את הקוד הגנטי. הם לא תופעה חדשה.
לפני כל רצף DNA שמקודד חלבון יש סדרה של רצפים לא-מקודדים שמבקרת את השעתוק שלו. אל רצפים אלו מסוגלות להתחבר מולקולות שמשפיעות על תדירות השעתוק, כמות העותקים של מולקולות RNA שייווצרו בתהליך השעתוק ועוד. באופן פשטני משהו, גן שמקודד חלבון הוא רצף הנוקלאוטידים בגנום שמקודד חלבון והרצפים הלא-מקודדים שסמוכים לו ואחראיים לבקרה עליו.
יש רצפים לא-מקודדים גם במולקולת ה-RNA שמיועדת לתרגום. הריבוזום (ribosome) הוא קומפלקס של חלבונים ו-RNA שמבצע את התרגום. בכל מולקולת RNA מקודדת יש רצף לא-מקודד שאליו הריבוזום מסוגל להתחבר. הריבוזום "סורק" את מולקולת ה-RNA מהרצף הזה עד שהוא מגיע לרצף ה-AUG הראשון ב-RNA. אם תסתכלו בקוד הגנטי (תרשים 4), תראו שהקודון AUG מקודד את החומצה האמינית מתיונין ומשמש גם כקודון ההתחלה. הריבוזום ימשיך לעבור על מולקולת ה-RNA, שלשה אחת כל פעם, עד שהוא יגיע לאחד משלושה קודוני העצירה – TAA, TAG או TGA.
רצפים לא-מקודדים אחרים מכילים גנים, אבל לא גנים שמקודדים חלבונים. לדוגמא, יש גנים שמשועתקים לRNA, ומולקולה זו היא התוצר הסופי של הגן ואינה עוברת תרגום. דוגמה לגנים שכאלו הם גנים של מולקולות מיקרו-RNA. אלו מולקולות RNA מאד קצרות שיש להן, בין השאר, תפקיד חשוב בבקרה על יצירת חלבונים. גנים כאלו מורכבים מרצף הDNA המתאים לרצף של מולקולות ה-RNA המיוצרות לפיו והאיזורים הלא-מקודדים הסמוכים להם שמבקרים את השעתוק שלהם.
יש רצפים לא-מקודדים שלא עושים כלום. אפשר לשנות אותם או אפילו למחוק לחלוטין מבלי להשפיע על התא כלל. כנראה ארחיב עליהם את הדיבור בהמשך הסדרה.
כל השקרים כולם
בשלב הזה, אני רוצה להתוודות. שיקרתי לכם והרבה. בשני החלקים האחרונים, תיארתי את עולם החי באופן פשטני מאד ומכליל מאד, גם כשלא כתבתי זאת במפורש. הסיבה די ברורה מאליה. אני מנסה לפשט גוף גדול של ידע בכאלפיים מילים. הפתרון הוא לתת הגדרות קצת עקומות ויותר חד-משמעיות ממה שבאמת קורה בטבע. אני לא לבד בזה. זה נעשה במדע פופולרי כל הזמן מאותה סיבה בדיוק.
רבים מן מהשקרים הם שקרי השמטה. לדוגמא, בחלק הקודם, לא באמת הסברתי את המבנה של DNA דו-גדילי. השמטתי את רוב רובם של הפרטים. כך למשל לא ציינתי בכלל שדו-גדיל של DNA הוא בעל מבנה של סליל. אחרים הם שקרי פישוט. דיברתי שם על המבנה המרחבי של חלבונים. מאיך שהתנסחתי, אפשר להבין שלחלבונים יש מבנה מרחבי אחד ו/או קבוע. לא בדיוק. חלבונים הם עצמים דינמיים וגמישים. אין להם את אותו מבנה מרחבי כל הזמן, אם כי לרוב המבנה שלהם "קרוב מאד" למבנה אחד ויחיד או לכמה בודדים.
השקרים שהכילו שני החלקים האחרונים בסדרה ילוו אותנו לאורכה. לרוב, אפשר להסתפק בהם, משום שהם קרובים מספיק לאמת. לפעמים, הם לא יספיקו. במצבים אלו, אכנס יותר לעומקם של דברים. מי שמתעניין בדברים לעומקם, מוזמן לעניין בקריאה להרחבה למטה. לחילופין, אתם מוזמנים ללמוד ביולוגיה. קשה למצוא עבודה בתחום, אבל אי אפשר לומר שזה לא מעניין.
בחלק הבא
חמושים בידע שרכשנו בחלק הזה ובחלק הקודם, נוכל סוף סוף לראות דוגמאות של מגוון ביולוגי. נתחיל ממגוון גנטי, מגוון ברמת הרצף של ה-DNA בתא. נתחיל במגוון גנטי תוך-מיני, מגוון גנטי בקרב אוכלוסיות ששייכות לאותו מין.
מקורות וקריאה להרחבה
מבנה הגנום והכרומוזום מתואר בפירוט בפרק 4 של Molecular Biology of the Cell של Alberts ושות', מהדורה חמישית (יש לי ניסיון איתה ועם הרביעית ושתיהן מצוינות). כל מה שתיארתי כאן והרבה יותר מזה מפורט שם, מינוס הפישוטים שעשיתי. הפרק מכיל גם תיאור של מבנה ה-DNA, אם כי הספר הזה מפרט פחות על הנושא מ-Principles of Biochemistry. סמכו על ביוכימאים שהם ישמחו לרדת לרמה האטומית בכל דבר, תרתי משמע.
גם דיברתי על מיפוי הגנום, בקטנה. מי שמעוניין בנושא, מוזמן לעיין בספר Introduction to Genetic Analysis של Griffiths ושות' (יש לי ניסיון רק עם המהדורה התשיעית). מיפוי גנטי הוא אחד מהדברים העיקריים שגנטיקאים עושים, ולכן אין בספר פרק על מיפוי גנטי. חומר על מיפוי גנטי פזור לאורך כל הספר.
תהליכי השעתוק והתרגום מפורטים בפירוט שאפילו אותי התיש בפרק 6 של Molecular Biology of the Cell של Alberts ושות', מהדורה חמישית (יש לי ניסיון איתה ועם הרביעית ושתיהן מצוינות). אני ממליץ רק לאמיצים שבכם לנסות, כי אחרי השם ה-50 של עוד חלבון שמעורב בתהליך הזה, אפילו אני רוצה ללכת לישון. בנוסף, DNA ו-RNA לא-מקודדים הם נושא ענק שמכיל בתוכו הרבה תת-נושאים. לא במפתיע, אין פרק על רצפים לא-מקודדים. החומר בנושא פזור לאורך הספר.
אלו מכם שמתעניינים בהיסטוריה של הביולוגיה המולקולרית ובפרט בהיסטוריה של הקוד הגנטי, ישמחו מאד לקרוא את הכתבה DNA: 'The Power of the Beautiful Experiment' של הגנטיקאי H. Allen Orr, כנראה הביולוג האבולוציוני האהוב עלי. הכתבה היא סקירה של הספר Life's Greatest Secret של מתיו קוב (עוד לא יצא לי לקרוא), שעוסק בהיסטוריה של הביולוגיה המולקולרית. תוך כדי, Orr מספק לקוראים הצצה להיסטוריה של התחום.
המפה בתרשים 1 מבוססת על נתונים שהושגו מ-Genome Browser של אוניברסיטת קליפורניה, סנטה קרוז. להלן הפרטים הטכניים למי שמעוניין. מקור הנתונים הוא בסיס הנתונים CCDS, והם זמינים להורדה כאן בהתאמה לאסמבלי hg38 של הגנום האנושי. הנתונים הוצגו על גרף בעזרת ספריית matplotlib בפייתון.
תרשים 2 הוכן בעזרת האיורים הנאים של Library of Science and Medical Illustrations, ספריה חינמית של איורים ביולוגיים שהוכנה ועוצבה על ידי Idoya Lahortiga ו-Luk Cox.
הנתונים בתרשים 3 לקוחים מתוך Animal Genome Size database, בסיס נתונים שנאסף ומנוהל על ידי T. Ryan Gregory. הוא נחשב לאחד החוקרים המובילים בתחום חקר האבולוציה של גודל הגנום. למעוניינים בהרחבה על הנושא, גרגורי כתב סקירה נאה של הנושא במאמר Genome Size Evolution in Animals בספר The Evolution of the Genome (פורסם ב-2005). זה מאמר טכני שלא נכתב ברמת מדע פופולרי.
Gregory, T.R. 2016. Animal Genome Size Database. http://www.genomesize.com.
תרשים 4 מבוסס על… ובכן, על הטבלה שמופיעה בכל ספר לימוד שאי פעם הזכיר את הקוד הגנטי.
"בכל אחד מהשלבים מתרחש מעין "תרגום" מ"שפה" אחת ל"שפה" אחרת. בשלב השעתוק שפת ה-DNA מתורגמת לשפת ה-RNA. הנוקלאוטידים A, C ו-G ב-DNA מתורגמים לנוקלאוטידים המקבילים של RNA ואילו T של DNA מתורגמת ל-U של RNA. מולקולת ה-RNA שנוצרת בתהליך הזה מכילה רצף של נוקלאוטידים שמקודד את רצף החלבון, אך לא רק אותו. היא מכילה עותקים של רצפים נוספים מהגנום. ארחיב עליהם את הדיבור עוד מעט. בשלב התרגום, שפת הקודונים ב-RNA מתורגמת לשפת חומצות האמינו. ה"מילון" של התרגום הזה הוא הקוד הגנטי."
אני באופן אישי מאמין (ומשתמש בכיתה) באנלוגיה אחרת, טוב בעיניי להנגיד תרגום לשעתוק בדרך הבאה: שעתוק הוא בין ניבים, נניח שעתוק מארמית ארץ־ישראלית לארמית־בבלית לעומת תרגום משפה לשפה – ארמית ליפנית, כדי לחדד את הדמיון המולקולרי בין משפחת חומצות-הגרעין: דנ"א ורנ"א ובין משפחת החלבונים.
אני רואה את הנקודה שלך. שוקל לאמץ את האנלוגיה שלך. היא באמת תופסת משהו שלא נתפס בגרסה שלי.
אם סליל הדנ"א הוא סליל כפול, כך שA ניצב מול T, וC מול G, ובדומה לכך גם ברנ"א, איזה צד מהסליל הכפול יתורגם לחלבון?
כימית, DNA היא מולקולה עם כיווניות. בדו-גדיל, גדילי ה-DNA מונחים אחד על השני בכיווניות הפוכה, קצת כמו נתיבים הפוכים בכביש – האחד לאלו שנוסעים צפונה, השני לאלו שנוסעים דרומה. החלבונים שמעורבים בשעתוק משתמשים בכיווניות הזאת. הם לא מזהים רק את הרצפים ב-DNA שמייצגים אתר להתחלת שעתוק, אלא גם את הכיוון בו צריך לשעתק כך שייווצר עותק של RNA עם הרצף שמקודד את רצף חלבון.